現(xiàn)在看來，《科學(xué)》雜志的預(yù)判的確很正確?；赥細(xì)胞的CTLA4抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，和CAR-T、TCR-T等細(xì)胞療法，已經(jīng)在癌癥治療領(lǐng)域出盡風(fēng)頭。
CAR-T目前還沒有獲得FDA的上市批準(zhǔn)，不過CAR-T細(xì)胞免疫治療近兩年已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中挽救了很多人的生命，F(xiàn)DA其實(shí)對它也是充滿期待。前不久，Juno Therapeutics的CAR-T免疫療法JCAR015臨床II試驗(yàn)導(dǎo)致3名患者死亡，F(xiàn)DA臨時(shí)叫停Juno的試驗(yàn)，僅5天后FDA又允許Juno繼續(xù)開展臨床試驗(yàn)。目前Juno和Kite Pharma正在較勁，如果沒有太大的意外，2017年這兩家公司中會有一家的CAR-T獲FDA上市批準(zhǔn)。
雖然基于T細(xì)胞的免疫治療取得了不錯(cuò)的成績，但是CAR-T在實(shí)體瘤上表現(xiàn)乏力，用于治療實(shí)體瘤的PD-1/PD-L1抗體治愈率低，也是醫(yī)學(xué)界不得不面對的事實(shí)。
關(guān)于這一點(diǎn)，目前業(yè)界已經(jīng)基本達(dá)成共識。對腫瘤免疫治療做出過巨大貢獻(xiàn)的陳列平教授也曾表示，腫瘤免疫逃逸的機(jī)制不只一種，我們看到的只是冰山一角，還有許多機(jī)制仍有待我們發(fā)掘。
正因?yàn)檫@個(gè)原因，制藥巨頭一直對新的靶點(diǎn)和機(jī)制孜孜以求，不過鮮有收獲。
近期，巨頭和巨額資金突然奔向一個(gè)叫CD47的靶點(diǎn)。好像發(fā)現(xiàn)大魚了??！
8月16日，成立于2006年的腫瘤免疫治療公司Tioma Therapeutics，經(jīng)歷10年的默默無聞，突然獲得GSK和Roche等投資的8600萬美元A輪。據(jù)Tioma透漏，他們將利用這輪融資推進(jìn)CD47免疫檢查點(diǎn)抑制劑的概念驗(yàn)證（proof-of-concept）臨床試驗(yàn)。
而在半年前的2月24日，成立于2015年的腫瘤免疫治療公司Forty Seven獲得Google等投資的7500萬美元A輪。Forty Seven也是專注于CD47免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Hu5F9-G4）的研究，Google投資的時(shí)候它正在招募I期臨床試驗(yàn)（NCT02216409）的志愿者。霸氣的是，本次臨床試驗(yàn)，Hu5F9-G4的適應(yīng)癥一欄填的居然是「實(shí)體瘤」，這跟之前的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有限的適應(yīng)癥明顯不同。
能搞定所有實(shí)體瘤的CD47究竟是個(gè)啥玩意兒？竟然在驗(yàn)證概念和臨床早期階段就如此吸金。我猜它的背后一定有非常精彩的科研故事。
如果你讀文章很細(xì)心的話，一定會注意到，我在前面反復(fù)提及：當(dāng)前的腫瘤免疫治療都是基于T細(xì)胞的。實(shí)際上真正參與到免疫過程的細(xì)胞非常多。T細(xì)胞只是其中比較厲害的一種。
在人體內(nèi)有兩個(gè)不同的免疫系統(tǒng)，一個(gè)是強(qiáng)悍的獲得性免疫系統(tǒng)，以「特種兵」T細(xì)胞為代表；另一個(gè)是溫和的先天性免疫系統(tǒng)，「保安」巨噬細(xì)胞就是其中的一員。
巨噬細(xì)胞（紅色）吞噬結(jié)核桿菌（黃色）（圖：德國馬普所Volker Brinkmann）
由于基于T細(xì)胞的免疫效果強(qiáng)烈，且特異性強(qiáng)，因此，近幾年免疫治療的全面爆發(fā)基本上全賴T細(xì)胞，無論是CAR-T和TCR-T，還是CTLA4抗體，PD-1抗體，PD-L1抗體。相比之下，只有很少的科學(xué)家嘗試?yán)脺睾偷木奘杉?xì)胞治療腫瘤，盡管它在抵抗疾病中也起到了很大的作用。
當(dāng)然，這也不能全怪科學(xué)家，實(shí)際上巨噬細(xì)胞自身也有一定的責(zé)任。
很早以前，研究巨噬細(xì)胞的科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)一個(gè)奇怪的現(xiàn)象：作為人體健康衛(wèi)士的巨噬細(xì)胞，它與腫瘤的關(guān)系似乎很曖昧。正常情況下，逡巡在人體各處的巨噬細(xì)胞的主要任務(wù)應(yīng)該是吞噬對人體有害的細(xì)胞；然而，研究人員卻發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織里面的巨噬細(xì)胞似乎有些異常：巨噬細(xì)胞越多的腫瘤，預(yù)后越差。這就奇怪了。
通過大量的研究后，科學(xué)家有了個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)：巨噬細(xì)胞不僅阻止T細(xì)胞等攻擊腫瘤細(xì)胞，還親自分泌生長因子滋養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管的生成，導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散(3)。尼瑪！這演的是哪出？！
估計(jì)就是因?yàn)檫@個(gè)原因，科學(xué)家才不愿讓巨噬細(xì)胞去打頭陣。
然而，斯坦福大學(xué)的Irving L. Weissman教授和華盛頓大學(xué)的William A. Frazier教授等一批科學(xué)家則認(rèn)為：這里面可能另有隱情。經(jīng)過他們長達(dá)數(shù)十年的研究，他們揭開了巨噬細(xì)胞「叛變」秘密的一角，有一些驚人的發(fā)現(xiàn)，而這些發(fā)現(xiàn)極有可能補(bǔ)足基于T細(xì)胞免疫治療的不足，掀起免疫治療的新一輪高潮。而2016年，就是這一輪高潮的開端，而且這個(gè)開端還有點(diǎn)兒猛。
華盛頓大學(xué)William A. Frazier教授
早在1990年，Hattie Gresham團(tuán)隊(duì)偶然在細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)整合素相關(guān)蛋白（IAP），這個(gè)IAP就是今天的主角CD47。1996年，F(xiàn)razier教授發(fā)現(xiàn)CD47的第一個(gè)配體凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin-1，TSP1），這個(gè)配體是干啥的呢？它居然就跟細(xì)胞的增殖，生長和分化有關(guān)。在接下來的20年里，F(xiàn)razier教授圍繞TSP1和CD47做了大量的研究。2006年，基于他實(shí)驗(yàn)室的研究工作，他聯(lián)合幾個(gè)科學(xué)家成立了Tioma Therapeutics，就是前幾天獲得驚人A輪融資的那家公司。
再到1999年，Weissman教授發(fā)現(xiàn)了CD47的第二個(gè)配體SIRPα，而這個(gè)配體恰恰與免疫信號的傳導(dǎo)有關(guān)。十年之后的2009年，Weissman教授再接再厲，在同一期《細(xì)胞》上刊登兩篇文章，詳細(xì)的闡述了分布在細(xì)胞表面的CD47的作用。原來CD47就是用來預(yù)防細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬的。簡單地說，只要細(xì)胞表面出現(xiàn)CD47，巨噬細(xì)胞就會把它當(dāng)做自己人，免疫過程就被阻斷了。
斯坦福大學(xué)的Irving L. Weissman教授
到這里心中的疑問似乎逐漸清晰了起來，如果腫瘤細(xì)胞表面分布著CD47的話，那攜帶TSP1和SIRPα兩個(gè)受體的巨噬細(xì)胞會收到啥信號？CD47和SIRPα一配對，巨噬細(xì)胞就是好朋友了；CD47和TSP1一配對，巨噬細(xì)胞就會不自主的促進(jìn)腫瘤的生長。Bingo！巨噬細(xì)胞的確被誤解了，是腫瘤細(xì)胞太狡猾。
但是到此時(shí)，還有一個(gè)問題沒有解決，巨噬細(xì)胞是如何吞噬對人體有害細(xì)胞的？這個(gè)問題又折騰了Weissman教授6年。2015年，Weissman教授終于揭示了巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞的機(jī)制。
巨噬細(xì)胞（紫色）正在吞噬癌細(xì)胞（橙黃色）
原來在腫瘤細(xì)胞的生長過程中，它們的表面會形成一些特異性物質(zhì)（如鈣網(wǎng)蛋白），就是這些物質(zhì)暴露了腫瘤細(xì)胞的身份?？茖W(xué)家給這些特異性物質(zhì)取了個(gè)形象的名字，叫「吃我」，意思就是「巨噬細(xì)胞，你來呀，來吃我呀」。
為了與上面的那個(gè)特異性物質(zhì)相對應(yīng)，科學(xué)家又給CD47取了一個(gè)遙相呼應(yīng)的名字，叫「別吃我」，意思就是「巨噬細(xì)胞，你奏凱，我不好吃」。
實(shí)際上，CD47是細(xì)胞進(jìn)化出的一種自我保護(hù)機(jī)制，為了避免被巨噬細(xì)胞吞掉，CD47廣泛分布于人體各種細(xì)胞。
對于腫瘤細(xì)胞而言，如果它的表面出現(xiàn)了CD47，巨噬細(xì)胞就不會去動(dòng)它，即使這個(gè)腫瘤細(xì)胞同時(shí)沖巨噬細(xì)胞喊「巨噬細(xì)胞，你來呀，來吃我呀」。
腫瘤細(xì)胞為了保護(hù)自己，在表面布置了比正常細(xì)胞更多的CD47（docplayer.net）
解析了巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞的機(jī)制之后，很容易就可以看出，如果能堵住CD47的「嘴」，腫瘤細(xì)胞就在劫難逃了。要知道在腫瘤組織中，逡巡著很多巨噬細(xì)胞，據(jù)統(tǒng)計(jì)，巨噬細(xì)胞可以占到腫塊總重量的50%左右。
于是，針對CD47的抗體藥物就出現(xiàn)了。也許你會覺得這種直接堵上所有CD47「嘴」的做法會傷及無辜，幸運(yùn)的是，大部分正常細(xì)胞都不會去「調(diào)戲」巨噬細(xì)胞，只有腫瘤細(xì)胞才會「得意忘形」地喊「巨噬細(xì)胞，你來呀，來吃我呀」。所以CD47抗體對人體的傷害是極小的。
（A）CD47與SIRPα結(jié)合，巨噬細(xì)胞不吞噬腫瘤細(xì)胞；（B）CD47被抗體結(jié)合，腫瘤細(xì)胞被吞噬（liferaftgroup.org）
在積累了大量的研究成果之后，Weissman教授立即聯(lián)合另外三名科學(xué)家創(chuàng)辦了Forty Seven（這個(gè)名字應(yīng)該是直接來源于CD47），并將實(shí)驗(yàn)室的100多項(xiàng)專利全部授權(quán)給Forty Seven，其中就包括CD47的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Hu5F9-G4。
目前在全球范圍內(nèi)主要有4家公司在研發(fā)針對CD47的藥物，除了Tioma Therapeutics和Forty Seven之外，還有Celgene和Trillium Therapeutics。
Celgene的CD47抗體CC-90002是2012年從Inhibrx獲取授權(quán)，2015年CC-90002開啟了兩個(gè)I期臨床試驗(yàn)實(shí)體瘤和血癌患者的招募工作。Trillium Therapeutics的CD47抗體是今年1月27日，以3200萬美元的價(jià)格從Fluorinov Pharma買的。就在8月17日，Trillium也宣布，它的CD47抗體TTI-621也獲得FDA的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，即將開展實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)。
Celgene的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，CD47抗體CC-90002幾乎對所有的腫瘤類型都有效果。不僅如此，在使用CD47抗體藥物之后，巨噬細(xì)胞會吞噬大量的腫瘤細(xì)胞，此時(shí)釋放到環(huán)境中的腫瘤特異性抗體又會激活T細(xì)胞，所以這是一個(gè)正向的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。
更讓人感到意外和驚喜的是，上個(gè)月，Weissman團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志撰文稱，CD47抗體還可以用于治療心臟病。心腦血管疾病和癌癥是目前人類最大的兩個(gè)死因，沒想到居然要同時(shí)被CD47抗體拿下了。真是一箭雙雕。再回過頭來看Google、BMS和Roche等的投資，真心覺得值了。
癌癥免疫治療的另一波高潮要來了！
來源：生物360
